Pinkbook - Meningokokové Epidemiologie Preventivních Nemocí Vakcín

2023 Autor: Stephanie Arnold | [email protected]. Naposledy změněno: 2023-11-26 09:30

Ikona pdf verze pro tisk [12 stran]

Na této straně

• Neisseria meningitidis
• Patogeneze
• Klinické příznaky
• Laboratorní diagnostika
• Lékařské vedení
• Epidemiologie
• Světské trendy ve Spojených státech
• Meningokokové vakcíny
• Vakcinační plán a použití
• Kontraindikace a preventivní opatření proti očkování
• Nežádoucí účinky po očkování
• Nežádoucí reakce po očkování
• Skladování a manipulace s vakcínami
• Dohled a hlášení meningokokové choroby
• Antimikrobiální chemoprofylaxe
• Doplněk

Neisseria meningitidis

• Těžká akutní bakteriální infekce
• Příčina meningitidy, sepse a fokálního onemocnění (např. Pneumonie a artritida)
• Epidemická nemoc v subsaharské Africe
• Kvadrivalentní polysacharidová vakcína licencovaná v roce 1981
• Konjugovaná vakcína licencovaná v USA 2005
• Aerobní gramnegativní bakterie
• Bylo popsáno 13 různých polysacharidových tobolek
• Téměř všechna invazivní onemocnění způsobené séroskupinami A, B, C, Y a W
• Relativní význam séroskupin závisí na geografické poloze a dalších faktorech (např. Věk)

Meningokokové onemocnění je akutní, potenciálně závažné onemocnění způsobené bakterií Neisseria meningitidis. Nemoc, která byla považována za meningokokovou nemoc, byla poprvé hlášena v 16. století. První definitivní popis choroby byl Vieusseuxem ve Švýcarsku v roce 1805. Bakterie byla poprvé identifikována v míšní tekutině pacientů Weichselbaumem v roce 1887.

Neisseria meningitidis je ve Spojených státech hlavní příčinou bakteriální meningitidy a sepse. Může také způsobit fokální onemocnění, jako je pneumonie a artritida. N. meningitidis je také příčinou epidemií meningitidy a bakterémie v subsaharské Africe. Světová zdravotnická organizace odhaduje, že meningokokové onemocnění bylo v roce 2000 celosvětově příčinou 171 000 úmrtí.

První monovalentní (séroskupina C) polysacharidová vakcína byla ve Spojených státech licencována v roce 1974. Quadrivalentní polysacharidová vakcína byla licencována v roce 1981. Monovalentní vakcína proti meningokokům séroskupiny C je ve Spojeném království licencována od roku 1999 a měla významný dopad na výskyt meningokokové choroby séroskupiny C. Quadrivalentní konjugované vakcíny byly poprvé licencovány ve Spojených státech v roce 2005. Bivalentní konjugovaná kombinovaná vakcína (s Hib) byla licencována ve Spojených státech v roce 2012 a dvě rekombinantní vakcíny séroskupiny B byly licencovány na začátku roku 2015.

N. meningitidis nebo meningococcus je aerobní, gramnegativní diplococcus, blízce příbuzný N. gonorrhoeae a několika nepatogenním druhům Neisseria, jako je N. lactamica. Organismus má vnitřní (cytoplazmatickou) a vnější membránu, oddělenou buněčnou stěnou. Vnější membrána obsahuje několik proteinových struktur, které umožňují bakteriím interagovat s hostitelskými buňkami a vykonávat další funkce.

Patogeneze meningokokových chorob

• Organismus kolonizuje nosohltanu
• U některých osob organismus napadá krevní oběh a způsobuje infekci na vzdáleném místě
• Předcházející URI může být přispívajícím faktorem

Klinické vlastnosti Neisseria meningitidis

• Inkubační doba 3-4 dny (rozmezí 2-10 dní)
• Náhlý nástup horečky, meningealních příznaků, hypotenze a vyrážky
• Míra úmrtnosti 10% - 15%, až 40% v meningokokémii

Meningokoková meningitida

• Nejběžnější projev invazivní nemoci
• Výsledek hematogenního šíření

• Klinické nálezy

  • horečka
  • bolest hlavy
  • ztuhlý krk

Meningokokemie

• Infekce krevního řečiště
• Může se vyskytnout s meningitidou nebo bez ní

• Klinické nálezy

  • horečka
  • petechiální nebo purpurová vyrážka
  • hypotenze
  • šokovat
  • akutní krvácení do nadledvin
  • multiorgánové selhání

Vnější membrána je obklopena polysacharidovou kapslí, která je nezbytná pro patogenitu, protože pomáhá bakteriím odolávat fagocytóze a lýze zprostředkované komplementem. Proteiny vnější membrány a kapsulární polysacharid tvoří hlavní povrchové antigeny organismu.

Meningokoky se klasifikují pomocí sérologických metod založených na struktuře polysacharidové tobolky. Bylo popsáno třináct antigenně a chemicky odlišných polysacharidových tobolek. Některé kmeny, často ty, které způsobují asymptomatický nosohltanový transport, nejsou seskupitelné a nemají kapsli. Téměř všechna invazivní onemocnění je způsobena jednou z pěti séroskupin: A, B, C, W a Y. Relativní důležitost každé séroskupiny závisí na geografické poloze a na dalších faktorech, jako je věk. Například séroskupina A je historicky hlavní příčinou nemocí v subsaharské Africe, ale ve Spojených státech je zřídka izolovaná.

Meningokoky se dále klasifikují na základě určitých proteinů vnější membrány. Užitečné epidemiologické informace mohou poskytnout molekulární subtypování pomocí specializovaných laboratorních technik (např. Pulzní gelová elektroforéza).

Patogeneze

Meningokoky jsou přenášeny kapičkovým aerosolem nebo sekrecemi z nosohltanu kolonizovaných osob. Bakterie se váží na mukózní buňky nosohltanu a množí se. V malém podílu (méně než 1%) kolonizovaných osob organismus proniká mukózními buňkami a vstupuje do krevního řečiště. Bakterie se šíří krví do mnoha orgánů. U přibližně 50% bakteriálních organismů organismus prochází hematoencefalickou bariérou do mozkomíšního moku a způsobuje hnisavou meningitidu. Přispívajícím faktorem může být předcházející infekce horních cest dýchacích (URI).

Klinické příznaky

Inkubační doba meningokokového onemocnění je 3 až 4 dny, v rozmezí 2 až 10 dnů.

Meningitida je nejčastějším projevem invazivní meningokokové infekce (meningokokové onemocnění) a je výsledkem hematogenního šíření organismu. Meningeal infekce je podobná jiným formám akutní hnisavé meningitidy, s náhlým nástupem horečky, bolesti hlavy a ztuhlého krku, často doprovázeného dalšími příznaky, jako je nauzea, zvracení, fotofobie (citlivost oka na světlo) a změněný duševní stav. Meningokoky lze z krve izolovat až u 75% osob s meningitidou.

Meningokoková sepsa (infekce krevního řečiště nebo meningokokémie) se vyskytuje bez meningitidy u 5% až 20% invazivních meningokokových infekcí. Tento stav je charakterizován prudkým nástupem horečky a petechiální nebo purpurovou vyrážkou, často spojenou s hypotenzí, šokem, akutním krvácením do nadledvin a multiorgánovým selháním.

Mezi méně časté projevy meningokokového onemocnění patří pneumonie (5% až 15% případů), artritida (2%), zánět středního ucha (1%) a epiglottitida (méně než 1%).

Poměr případů úmrtí meningokoků je 10% až 15%, a to i při vhodné antibiotické terapii. Poměr úmrtnosti na případy u meningokokémie je až 40%. Až 20% přeživších má trvalé následky, jako je ztráta sluchu, neurologické poškození nebo ztráta končetiny.

Mezi rizikové faktory vývoje meningokokového onemocnění patří nedostatky v terminální společné komplementové dráze, funkční nebo anatomická asplenie a základní chronické onemocnění. Osoby s infekcí HIV jsou pravděpodobně vystaveny zvýšenému riziku meningokokového onemocnění. Rizikovými faktory mohou být také některé genetické faktory (jako jsou polymorfismy v genech pro lektin vázající se na manosu a faktor nekrózy nádorů).

Rizikové faktory Neisseria meningitidis pro invazivní onemocnění

• Hostitelské faktory

  • nedostatky společné cesty komplementu terminálu
  • funkční nebo anatomická asplenie
  • určité genetické faktory

• Environmentální faktory

  • předchozí virové infekce
  • domácí dav
  • aktivní a pasivní kouření
  • pracovní (mikrobiologové)

Laboratorní diagnostika meningokokemie

• Bakteriální kultura
• Gramová skvrna

• Nekulturní metody

  • PCR
  • detekce antigenu v CSF
  • sérologie

Vytlačování domácností a aktivní i pasivní kouření jsou spojeny se zvýšeným rizikem. Zvýšené riziko je také u osob s předchozí virovou infekcí. Počáteční studie ve Spojených státech prokázaly, že černoši a osoby s nízkým socioekonomickým statusem jsou více ohroženi meningokokovou chorobou než jiné osoby; rasa a nízký socioekonomický status jsou však pravděpodobně ukazateli rozdílů ve faktorech, jako je kouření a dav domácích spotřebičů, než rizikové faktory. Jak se incidence onemocnění snížila, také se snížily rozdíly podle rasy a mezi černou a bílou již neexistuje žádný rozdíl v incidenci nemoci. Během ohnisek bylo sponzorování barů nebo nočních klubů a požívání alkoholu spojeno s vyšším rizikem onemocnění.

Mezi mikrobiology byly hlášeny případy meningokokového onemocnění, včetně nejméně dvou fatálních případů. Tyto osoby pracovaly spíše s izoláty N. meningitidis než se vzorky pacientů.

Laboratorní diagnostika

Meningokokové onemocnění je obvykle diagnostikováno izolací N. meningitidis z normálně sterilního místa. Citlivost bakteriální kultury však může být nízká, zejména pokud se provádí po zahájení antibiotické terapie. Gramovo barvení mozkomíšního moku (CSF) ukazující gramnegativní diplococci silně naznačuje meningokokovou meningitidu. Polymerázová řetězová reakce v reálném čase (rt-PCR) detekuje DNA meningokoků v krvi, mozkomíšním moku nebo v jiných klinických vzorcích. Ačkoli kultura zůstává ve Spojených státech standardem pro diagnostiku meningokokového onemocnění, PCR je užitečná pro detekci N. meningitidis z klinických vzorků, u nichž organismus nemohl být detekován kultivačními metodami, například když byl pacient léčen antibiotiky před získáním klinického vzorku pro kultivaci.

Soupravy pro detekci polysacharidového antigenu v mozkomíšním moku jsou rychlé a specifické, ale falešně negativní výsledky jsou běžné, zejména u séroskupiny B. Antigenové testy moči nebo séra jsou nespolehlivé.

Sérologické testování (např. Enzymový imunotest) na protilátky proti polysacharidu může být použito jako součást hodnocení, pokud je podezření na meningokokové onemocnění, ale nemělo by být použito ke stanovení diagnózy.

Začátek stránky

Lékařské vedení

Neisseria meningitidis Medical Management

• Empirické ošetření antibiotiky po získání vhodných kultur
• Po potvrzení N. meningitidis se doporučuje léčba samotným penicilinem

Epidemiologie meningokokové choroby

• Nádrž

  člověk

• Přenos

  respirační kapičky

• Časový vzor

  vrcholy na konci zimy a brzy na jaře

• Přenositelnost

  Obecně omezeno

Klinická prezentace meningokokové meningitidy je podobná jako u jiných forem bakteriální meningitidy. Empirická terapie širokospektrálními antibiotiky (např. Cefalosporinem třetí generace, vankomycinem) by proto měla být zahájena neprodleně po získání příslušných kultur.

Mnoho antibiotik je účinných pro infekci N. meningitidis, včetně penicilinu. Ve Spojených státech bylo hlášeno jen málo kmenů meningokoků rezistentních na penicilin. Po potvrzení infekce N. meningitidis se doporučuje penicilin samotný.

Epidemiologie

Výskyt

Meningokokové onemocnění se vyskytuje celosvětově v endemické i epidemické formě.

Nádrž

Lidé jsou jediným přírodním rezervoárem meningokoka. Až 10% adolescentů a dospělých jsou asymptomatickými přechodnými nosiči N. meningitidis, z nichž většina kmenů není patogenních (tj. Kmenů, které nelze seskupovat).

Přenos

Primární režim je šířením respiračních kapiček nebo přímým kontaktem.

Časový vzor

Meningokokové onemocnění se vyskytuje po celý rok, ale výskyt je nejvyšší na konci zimy a brzy na jaře.

Přenositelnost

Komunikace N. meningitidis je obecně omezená. Ve studiích domácností, ve kterých se vyskytl případ meningokokové choroby, měly sekundární případy pouze 3–4% domácností. Většina domácností měla pouze jeden sekundární případ. Odhady rizika sekundárního přenosu jsou obvykle 2–4 případy na 1 000 ohrožených členů domácnosti. Toto riziko je však 500–800krát vyšší než u běžné populace.

Začátek stránky

Světské trendy ve Spojených státech

Meningokoková nemoc - Spojené státy americké, 1972-2012 *

* všechny séroskupiny

V letech 2005–2011 se ve Spojených státech každoročně vyskytlo odhadem 800–1 200 případů meningokokové choroby, což představuje výskyt 0, 3 případů na 100 000 obyvatel. Incidence každoročně klesá od vrcholu nemoci na konci 90. let. Od roku 2005 došlo k poklesu u všech věkových skupin a ve všech séroskupinách obsahujících vakcínu. Kromě toho výskyt nemocí způsobených séroskupinou B, séroskupinou nezařazenou do kvadrivalentní vakcíny, klesl z důvodů, které nejsou známy. Séroskupiny B, C a Y jsou hlavními příčinami meningokokového onemocnění ve Spojených státech, přičemž každá z nich je odpovědná za přibližně jednu třetinu případů. Podíl případů způsobených každou séroskupinou se liší podle věkové skupiny. Přibližně 60% nemoci u dětí ve věku 0 až 59 měsíců je způsobeno séroskupinou B, pro kterou není ve Spojených státech licencována ani dostupná žádná konjugovaná vakcína. Séroskupiny C, W nebo Y, které jsou obsaženy ve vakcínách dostupných ve Spojených státech, způsobují 73% všech případů meningokokové choroby u osob ve věku 11 a více let.

Výskyt séroskupin C a Y, které představují většinu případů meningokokového onemocnění, kterému lze předcházet konjugovanými vakcínami, je na minimálních úrovních. Vrchol incidence nemoci mezi adolescenty a mladými dospělými ve věku 16 až 21 let však přetrvával, a to i po rutinním očkování adolescentů v roce 2005. Od roku 2000–2004 do 2005–2009 byl odhadovaný roční počet případů séroskupin C a meningokokové onemocnění Y kleslo o 74% u osob ve věku 11 až 14 let, ale pouze o 27% u osob ve věku 15 až 18 let.

Meningokoková ohniska ve Spojených státech

• Ohniska představují méně než 2% hlášených případů
• Nejnovější ohniska vyvolaná séroskupinou C a B

V letech 2006–2010 (tj. V prvních 5 letech po rutinním použití meningokokové vakcíny) CDC obdrželo zprávy o přibližně 30 případech meningokokového onemocnění séroskupin C a Y u osob, které dostaly vakcínu. Poměr úmrtí na případy byl podobný u osob, které dostaly vakcínu ve srovnání s těmi, které nebyly očkovány. Ze 13 zpráv o průlomovém onemocnění, pro které byly k dispozici údaje o základních podmínkách, měly čtyři osoby základní stavy nebo chování spojené se zvýšeným rizikem bakteriálních infekcí, včetně 1) diabetes mellitus 1. typu; 2) současné kouření; 3) historie bakteriální meningitidy a opakujících se infekcí; a 4) aplastická anémie, paroxysmální noční hemoglobinurie a příjem eculizumabu (který blokuje komplementový protein C5).

Ve Spojených státech je výskyt meningokokových ohnisek méně než 2% hlášených případů (98% případů je ojedinělých). Přetrvává však ohniska meningokokového onemocnění. Během roku 2010 byly CDC hlášeny 2 ohniská séroskupiny C a 2 séroskupiny B. Případy související se všemi nahlášenými ohnisky představovaly 108 (1, 5%) ze 7 343 případů hlášených CDC v období 2005–2011. Viz další informace o hodnocení a řízení meningokokových ohnisek pdf ikona [32 stran].

Vakcína na meningokokový polysacharid (MPSV4)

• Menomune (Sanofi Pasteur)
• Kvadrivalentní polysacharidová vakcína (A, C, W, Y)
• Podává se subkutánní injekcí
• 10-injekční lahvička obsahuje thimerosal jako konzervační látku

Vakcíny na meningokokové konjugáty (MenACWY)

• Menactra (Sanofi Pasteur)
• Menveo (Novartis)
• MenHibrix (GlaxoSmithKline)

Rutinní doporučení vakcíny MenACWY

• Podejte MenACWY ve věku 11 nebo 12 let s posilovací dávkou ve věku 16 let
• Aplikujte 1 dávku ve věku 13 až 15 let, pokud nebyla dříve očkována
• U osob očkovaných ve věku 13 až 15 let by měla být podána jednorázová posilovací dávka, nejlépe ve věku 16 až 18 let
• Zdravé osoby, které dostávají svou první dávku vakcíny proti meningokokovému konjugátu ve věku 16 let nebo později, nepotřebují posilovací dávku.

• Rutinní očkování se nedoporučuje po 21 letech u zdravých osob, u nichž není zvýšené riziko expozice

  Podpůrná dávka se nedoporučuje u zdravých osob ve věku 22 let a starších, i když první dávka byla podána ve věku 11–15 let

Historicky se v africkém „meningitidovém pásu“vyskytuje velká epidemie meningokokové choroby séroskupiny A, která sahá od Etiopie po Senegal. Míra endemických meningokokových chorob v této oblasti je několikrát vyšší než v průmyslových zemích. V každé epidemii se mohou vyskytnout desítky tisíc případů a tisíce úmrtí. Ohroženo je přibližně 350 milionů lidí. Postupné zavádění vakcíny MenAfriVac, nové očkovací látky proti meningokokům séroskupiny A, která se provádí prostřednictvím preventivních národních kampaní všech jednotlivců ve věku 1-29 let, v zemích s meningitidou, je velkým příslibem ukončit epidemickou meningitidu jako problém veřejného zdraví do roku 2016.

Meningokoková vakcína

Vlastnosti

Vakcína na meningokokový polysacharid

První meningokoková polysacharidová vakcína (MPSV4) byla ve Spojených státech licencována v roce 1974. Současná kvadrivalentní vakcína polysacharidu A, C, W, Y (Menomune, Sanofi Pasteur) byla licencována v roce 1981. Každá dávka se skládá z 50 mcg každé z čtyři čištěné bakteriální kapsulární polysacharidy. Vakcína obsahuje laktózu jako stabilizátor.

MPSV4 se podává subkutánní injekcí. Vakcína je k dispozici v jednodávkových a 10-dávkových lahvičkách. Padesát lahviček již není k dispozici. Ředidlo pro jednodávkovou lahvičku je sterilní voda bez konzervačních látek. Ředidlo pro 10-injekční lahvičku je sterilní voda s thimerosalem přidaným jako konzervační činidlo. Po rekonstituci je vakcína čirá bezbarvá kapalina.

Meningokokové konjugované vakcíny

Ve Spojených státech jsou licencovány tři meningokokové konjugované vakcíny: dvě jednozložkové vakcíny (Menactra (MenACWY-D) a Menveo (MenACWY-CRM)) a jedna kombinovaná vakcína s Hib (MenHibrix (Hib-MenCY-TT))).

Menactra (MenACWY-D, sanofi pasteur) byla licencována v roce 2005. Každá 0, 5 ml dávka vakcíny je formulována v roztoku izotonického roztoku chloridu sodného pufrovaného fosfátem sodným tak, aby obsahoval 4 mcg každého z meningokokových polysacharidů A, C, W a Y konjugovaných s přibližně 48 mcg difterického toxoidního proteinového nosiče. MenACWY-D je schválen pro použití u osob ve věku 9 měsíců až 55 let. Podává se intramuskulární injekcí. MenACWY-D je dodáván jako kapalina v jednodávkové lahvičce a neobsahuje konzervační látky ani adjuvans.

Vysoce rizikové skupiny: funkční nebo anatomická asplenie *

• Mladší než 19 měsíců

  kojenecká řada ve 2, 4, 6 a 12–15 měsících s HibMenCY-TT nebo MenACWY-CRM

• 19–23 měsíců, kteří neobdrželi kompletní řadu

  2-dávková primární řada MenACWY-CRM s odstupem nejméně 3 měsíce **

• 24 měsíců a starší, kteří neobdrželi kompletní řadu

  2-dávková primární řada buď MenACWY s odstupem nejméně 3 měsíce **

* Včetně onemocnění srpkovitých buněk

** Dávky platné, pokud jsou od sebe 8 týdnů

Vysoce rizikové skupiny: Trvalý nedostatek komponentních doplňků

• Děti 2-18 měsíců
• Kojenecká řada ve 2, 4, 6 a 12–15 měsících s HibMenCY-TT nebo MenACWY-CRM NEBO 2-dávková primární řada MenACWY-D začínající s odstupem alespoň 9 měsíců *

• 19–23 měsíců bez kompletní série HibMenCY-TT nebo MenACWY

  2-dávková primární řada MenACWY s odstupem nejméně 3 měsíce *

• 24 měsíců a starší, kteří neobdrželi kompletní řadu HibMenCY-TT nebo MenACWY

  2-dávková primární řada buď MenACWY s odstupem nejméně 3 měsíce *

* Dávky platné, pokud jsou od sebe 8 týdnů

Menveo (MenACWY-CRM, Novartis) byl ve Spojených státech licencován v roce 2010. MenACWY-CRM se skládá ze dvou částí: 10 ug lyofilizovaného meningokokového kapsulárního polysacharidu séroskupiny A konjugovaného s CRM197 (MenA) a 5 μg každého kapsulárního polysacharidu séroskupiny C, W a Y konjugované s CRM197 v 0, 5 ml fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku, který se používá k rekonstituci lyofilizované složky MenA před injekcí. MenACWY-CRM je schválen pro použití u osob ve věku 2 až 55 let. Podává se intramuskulární injekcí. Neobsahuje konzervační látky ani adjuvans.

MenHibrix (Hib-MenCY-TT, GlaxoSmithKline) byl ve Spojených státech licencován v roce 2012. Hib-MenCY-TT obsahuje 5 mikrogramů N. meningitidis séroskupin C kapsulární polysacharid konjugovaný na tetanus-toxoid, 5 mikrogramů N. meningitidis séroskupiny Y kapsulární polysacharid konjugovaný s tetanovým toxoidem a 2, 5 mikrogramu kapsulárního polysacharidu Haemophilus influenzae séroskupiny B konjugovaného s tetanovým toxoidem. Vakcína je lyofilizovaná a měla by být rekonstituována 0, 9% solným roztokem Hib-MenCY-TT, který je schválen jako série čtyř dávek pro děti ve věku 2, 4, 6 a 12 až 18 měsíců.

Imunogenita a účinnost vakcíny

Vakcína na meningokokový polysacharid

Charakteristiky MPSV4 jsou podobné jiným polysacharidovým vakcínám (např. Pneumokokový polysacharid). Vakcína není obecně účinná u dětí mladších 18 měsíců. Odpověď na vakcínu je typická pro antigen nezávislý na T-buňkách, s věkovou závislostí a nízkou imunogenitou u dětí mladších než 2 roky. Navíc při opakovaných dávkách dochází k malému zvýšení titru protilátek; produkovaná protilátka je relativně nízkoafinitní IgM a „přepínání“z produkce IgM na IgG je špatné.

Imunogenita a klinická účinnost vakcín proti meningokokovým polysacharidům séroskupin A a C jsou dobře zavedeny. Polysacharid séroskupiny A indukuje protilátkovou odpověď u dětí ve věku 3 měsíců, ačkoli odpověď srovnatelná s reakcí vyskytující se u dospělých není dosažena až ve věku 4 až 5 let; složka séroskupiny C je slabě imunogenní mezi příjemci mladšími než 18 až 24 měsíců. Séroskupiny A a C prokázaly odhadovanou klinickou účinnost 85% nebo více u dětí ve školním věku a dospělých během ohnisek. Ačkoli klinická ochrana nebyla zdokumentována, očkování polysacharidy W a Y indukuje produkci baktericidních protilátek. Protilátkové odpovědi na každý ze čtyř polysacharidů v kvadrivalentní vakcíně jsou specifické pro séroskupinu a nezávislé (tj. Neexistuje žádná zkřížená ochrana).

Meningokokové konjugované vakcíny

Další vysoce rizikové skupiny

• Meningokokové očkování se doporučuje u osob se zvýšeným rizikem meningokokového onemocnění

  • mikrobiologové, kteří jsou rutinně vystaveni izolátům N. meningitidis
  • vojenské rekruty
  • osoby, které cestují a občané USA, kteří mají bydliště v zemích, ve kterých je N. meningitides hyperendemická nebo epidemická, zejména v oblastech „meningitidového pásu“v subsaharské Africe
• Revakcinujte každých 5 let, dokud je osoba vystavena zvýšenému riziku

Meningokokové endemické oblasti

Hib-MenCY-TT a cestování

Kojenci a děti, kteří dostali Hib-MenCY-TT a cestují do oblastí s vysokou endemickou mírou meningokokového onemocnění, by měli dostat kvadrivalentní meningokokové očkování

Účinnost tří meningokokových konjugovaných vakcín, které byly licencovány po MPSV4, byla odvozena porovnáním měření sérových baktericidních protilátek (SBA) nové vakcíny s odpovídajícími protilátkovými odpověďmi americko-meningokokové vakcíny představující standardní péči v té době (mezi osobami ve věku 2 až 55 let) nebo dosažením sérologické odpovědi na nebo nad předem stanoveným titrem baktericidních protilátek (mezi dětmi ve věku 2 až 23 měsíců).

Výhodou konjugovaných vakcín je jejich schopnost vyvolat imunologickou paměť. Vakcíny proti meningokokům konjugují imunitní systém a imunologická paměť přetrvává i v nepřítomnosti detekovatelných baktericidních protilátek. Přestože by imunologická paměť vyvolaná vakcínou mohla chránit před infekcí jinými bakteriemi zapouzdřenými onemocněními, zdá se, že přítomnost detekovatelné cirkulující protilátky je důležitá pro ochranu proti N. meningitidis. Ve většině případů meningokoková infekce postupuje rychle a fulminantní onemocnění se objevuje během 1-4 dnů po invazi normálně sterilních míst v těle.

Když byla vakcína MenACWY-D licencována v roce 2005, někteří odborníci předpověděli, že vakcína bude účinná až 10 let, což poskytuje ochranu v období nejvyššího rizika v pozdní adolescenci a v ranné dospělosti. Od doporučení ACIP z roku 2005 vedly další údaje k lepšímu porozumění meningokokovým konjugovaným vakcínám, včetně nových údajů o trvání imunity vyvolané vakcínou. Studie perzistence protilátek ukazují, že cirkulující protilátka klesá 3 až 5 let po jedné dávce přípravku Menactra nebo Menveo (MenACWY). Kromě toho výsledky studie účinnosti vakcíny prokazují klesající účinnost a mnoho adolescentů není chráněno 5 let po vakcinaci. ACIP dospěl k závěru, že jediná dávka meningokokové konjugované vakcíny podaná ve věku 11 nebo 12 let pravděpodobně nebude chránit většinu dospívajících v období zvýšeného rizika ve věku 16 až 21 let. Na základě těchto informací ACIP v roce 2010 doporučil přidání posilovací dávky ve věku 16 let.

V roce 2010 ACIP revidoval doporučení pro dávkovací režimy (např. Primární série a posilovací dávky) pro osoby, které mají funkční nebo anatomickou asplenii, které mají přetrvávající nedostatky s doplňkovými složkami nebo které mají infekci HIV a jinak se doporučuje očkovat. U těchto imunosupresivních osob byla doporučena 2-dávková primární řada místo jedné dávky. Posilující dávky po primární vakcinaci jsou důležité pro osoby s prodlouženým zvýšeným rizikem (osoby s asplencí, osoby s nedostatkem komplementových složek a mikrobiologové), aby se zajistilo, že budou v průběhu času udržovány vysoké hladiny SBA.

Začátek stránky

Vakcinační plán a použití

Vysoce rizikové posilovače

• Děti, které jsou primárně imunizovány a zůstávají ve zvýšeném riziku, by měly dostávat posilovací dávky

  • pokud je primární imunizace dokončena do 7 let věku

    první posilovač by měl být 3 roky po primární imunizaci a poté každých 5 let, pokud je vystaven pokračujícímu riziku

  • jestliže primární imunizace je dokončena ve věku 7 let nebo později

    první posilovač by měl být 5 let po primární imunizaci a poté každých 5 let, pokud je stále ohrožen

MenACWY a HIV infekce

• Infekce HIV není v současné době známkou vakcinace MenACWY
• Některé osoby s infekcí HIV by měly dostávat MenACWY pro jiné indikace, jako jsou adolescenti nebo mezinárodní cestování
• Osoby s infekcí HIV, které jsou očkovány vakcínou MenACWY, by měly dostat 2 primární série dávek s odstupem nejméně 8 týdnů

Vakcína na meningokokový polysacharid

Rutinní očkování civilistů MPSV4 se nedoporučuje. Použití MPSV4 by mělo být omezeno na osoby starší 55 let nebo pokud není k dispozici MenACWY.

Meningokokové konjugované vakcíny

ACIP doporučuje rutinní očkování vakcínou MenACWY ve věku 11 nebo 12 let s posilovací dávkou ve věku 16 let. U dospívajících, kteří dostávají první dávku ve věku 13 až 15 let, by měla být podána jednorázová posilovací dávka, nejlépe ve věku 16 až 18 let. Zdravé osoby, které dostávají svou první rutinní dávku meningokokové konjugované vakcíny ve věku 16 let nebo později, nepotřebují posilovací dávku, pokud se u nich neobjeví zvýšené riziko meningokokového onemocnění. Rutinní očkování zdravých osob, u nichž není zvýšené riziko expozice N. meningitidis, se po věku 21 let nedoporučuje. Podpůrná dávka se nedoporučuje u zdravých osob ve věku 22 let a starších, i když byla první dávka podána ve věku 11 až 15 let. Ačkoli lze dávky MenACWY oddělené 8 týdny počítat jako platné, je výhodné použít delší interval mezi dávkami, pokud možno 3 až 5 let.

U dětí mladších než 19 měsíců s anatomickou nebo funkční asplenií (včetně srpkovitých buněk) podejte kojeneckou řadu Hib-MenCY-TT nebo MenACWY-CRM ve 2, 4, 6 a 12–15 měsících.

U dětí ve věku 19 až 23 měsíců s anatomickou nebo funkční asplenií (včetně srpkovitých buněk) podejte dvě primární dávky MenACWY-CRM s odstupem nejméně 3 měsíce (dávky platné po 8 týdnech od sebe).

U dětí ve věku od 2 do 18 měsíců s přetrvávajícím nedostatkem komponent doplňku podávejte buď kojeneckou řadu Hib-MenCY-TT nebo MenACWY-CRM ve 2, 4, 6 a 12 až 15 měsících nebo 2-dávkovou primární řadu MenACWY. -D počínaje 9 měsíci, mezi jednotlivými dávkami nejméně 8 týdnů.

U dětí ve věku 19 až 23 měsíců s přetrvávajícím nedostatkem komplementu, které nedostaly kompletní řadu Hib-MenCY-TT nebo MenACWY, podejte 2 primární dávky přípravku MenACWY s odstupem nejméně 3 měsíců (dávky platné, pokud jsou od sebe 8 týdnů).

U dětí ve věku 24 měsíců a starších s přetrvávajícím nedostatkem komponent doplňku nebo s anatomickou nebo funkční asplenií (včetně srpkovitých buněk), kteří nedostali úplnou řadu Hib-MenCY-TT nebo MenACWY, podejte 2 primární dávky buď MenACWY alespoň 3 měsíce od sebe (dávky platné, pokud jsou od sebe 8 týdnů). Nepodávejte přípravek MenACWY-D dítěti s asplenií (včetně srpkovitých buněk) do druhého narozenin a nejméně 4 týdny po dokončení všech dávek PCV13.

Použití meningokokové vakcíny při ohniskách

• MenACWY a MPSV4 se doporučují k použití při potlačování ohnisek způsobených A, C, W a Y
• Přípravek HibMenCY-TT lze použít u osob přiměřených věku při ohniskách specificky způsobených C a Y

• Definice ohniska:

  • alespoň 3 potvrzené nebo pravděpodobné primární případy stejné séroskupiny
  • období 3 měsíců nebo méně
  • míra primárního útoku více než 10 případů na 100 000 obyvatel

Meningokokové očkování se doporučuje osobám se zvýšeným rizikem meningokokového onemocnění, včetně mikrobiologů, kteří jsou běžně vystaveni izolátům N. meningitidis, vojenským rekrutům a osobám, které cestují do USA a občanům USA, kteří mají bydliště v zemích, ve kterých je N. meningitidis hyperendemický. nebo epidemie, zejména v zemích subsaharské Afriky „meningitidový pás“. Očkování 3 roky před datem cesty je vyžadováno vládou Saúdské Arábie pro všechny cestovatele do Mekce během ročního Hajj. Informace týkající se geografických oblastí, pro které se doporučuje očkování, lze získat na webových stránkách CDC Travelers Health. Tyto vysoce rizikové osoby by měly být přeočkovány každých 5 let, dokud jejich zvýšené riziko přetrvává.

Kojenci a děti, kteří dostali Hib-MenCY-TT a cestují do oblastí s vysokým endemickým výskytem meningokokového onemocnění, nejsou chráněni proti séroskupinám A a W a měli by obdržet kvadrivalentní meningokokové očkování.

Děti, které byly primárně imunizovány Hib-MenCY-TT, MenACWY nebo MPSV4 před 7 lety a zůstávají ve zvýšeném riziku meningokokového onemocnění, by měly dostat podporu 3 roky po primární imunizaci. Posilující látky by se poté měly opakovat každých pět let. Osoby, které byly primárně imunizovány MenACWY nebo MPSV4 ve věku 7 let a starší a zůstávají ve zvýšeném riziku meningokokového onemocnění, by měly dostat podporu 5 let po předchozí dávce. Posilující látky by se poté měly opakovat každých pět let.

Osoby s přetrvávajícím deficitem doplňkové složky a osoby s funkční nebo anatomickou asplenií by měly dostávat 2-dávkovou primární řadu podanou po 2 měsících a posilovací dávku každých 5 let.

Infekce HIV není v současné době považována za indikaci pro samotné očkování proti MenACWY. Některé osoby s infekcí HIV by však měly dostávat přípravek MenACWY pro jiné indikace, jako jsou dospívající nebo mezinárodní cestování. Osoby s infekcí HIV, které jsou očkovány vakcínou MenACWY, by měly dostat 2 primární dávky s odstupem nejméně 8 týdnů.

Kontraindikace a preventivní opatření proti meningokokovým vakcínám

• Těžká alergická reakce na složku vakcíny nebo po předchozí dávce vakcíny
• Mírné nebo těžké akutní onemocnění

Osoby s deficitem doplňkové složky, funkční nebo anatomickou asplenií nebo infekcí HIV, které již dostaly 1 dávku MenACWY, by měly dostat druhou dávku při nejbližší příležitosti, nejméně však 8 týdnů po předchozí dávce.

MenACWY lze podávat při stejné návštěvě jako jiné indikované vakcíny. Všechny vakcíny by měly být podávány na samostatných místech se samostatnými stříkačkami.

MenACWY i MPSV4 se doporučují pro použití při tlumení meningokokových ohnisek způsobených vakcinačními séroskupinami (A, C, W, Y). Hib-MenCY-TT lze použít u osob přiměřených věku při ohniskách specificky způsobených séroskupinami C a Y, kterým lze předcházet očkováním. Ohnisko je definováno výskytem nejméně tří potvrzených nebo pravděpodobných primárních případů stejného séroskupinového meningokokového onemocnění během období 3 měsíců nebo méně, s výslednou mírou primárního útoku 10 nebo více případů na 100 000 obyvatel.

Začátek stránky

MenACWY-D Nepříznivé události

• Horečka

  nejčastěji hlášené (16, 8%)

• Bolest hlavy (16, 0%); erytém v místě vpichu (14, 6%); závratě (13, 4%)

• Synkopa

  hlášeno v 10%

• Závažné nežádoucí účinky

  úmrtí hlášeno v 0, 3%

MenACWY-CRM Nepříznivé události

• Otok v místě vpichu (13, 7%)

• Reakce v místě vpichu

  nejčastěji hlášené (19, 7%)

• Synkopa

  hlášeno v 8, 8%

• Závažné nežádoucí účinky

  úmrtí hlášeno v 0, 4%

Nepříznivé události HibMenCY-TT

• Sazby srovnatelné s mírou nepříznivých událostí po Hib-TT
• HibMenCY-TT bezpečný a imunogenní pro Hib i pro séroskupiny C a Y

Nežádoucí reakce MPSV4

• Lokální reakce

  • nejčastější (48%)
  • Trvá jeden až dva dny

Indikace pro chemoprofylaxi

• Členové domácnosti
• Kontakty centra péče o dítě
• Každý, kdo byl přímo vystaven pacientovým orálním sekretům do 7 dnů před nástupem příznaků
• Cestovatelé s přímým kontaktem s dýchacími sekrecemi od indexovaného pacienta nebo pro kohokoli sedícího přímo u indexního pacienta při delším letu (více než 8 hodin)

Kontraindikace a preventivní opatření proti očkování

Očkování vakcínami MenACWY, MPSV4 nebo Hib-MenCY-TT je kontraindikováno u osob, o nichž je známo, že měly závažnou alergickou (anafylaktickou) reakci na složku vakcíny, včetně toxoidu záškrtu. Doporučené očkování lze podávat osobám s lehkým akutním onemocněním (např. Průjem nebo mírná infekce horních cest dýchacích s horečkou nebo bez horečky). Očkování by mělo být odloženo u osob se středně závažným nebo těžkým akutním onemocněním, dokud se stav nezlepší. Po přezkoumání studií bezpečnosti ACIP v roce 2010 hlasoval o odstranění historického Guillain-Barré syndromu (GBS) jako preventivní opatření pro očkování, protože přínosy meningokokového očkování převyšují riziko opakovaného GBS u těchto osob. Historie GBS však nadále zůstává uvedena jako preventivní opatření v příbalových letácích MenACWY. Kojení a imunosuprese nejsou kontraindikací k očkování. Těhotenství by nemělo vylučovat očkování vakcínou MenACWY nebo MPSV4, pokud je uvedeno.

Nežádoucí účinky po očkování

Vakcína proti meningokokovému konjugátu

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u MenACWY-D patří horečka (16, 8%), bolest hlavy (16, 0%) erytém v místě vpichu (14, 6%) a závratě (13, 4%). Synkopa byla uvedena v 10, 0% hlášení týkajících se MenACWY-D. Ze všech hlášených událostí MenACWY-D bylo 6, 6% označeno jako závažné (tj. Mělo za následek smrt, život ohrožující nemoc, hospitalizaci, prodloužení hopitalizace nebo trvalé postižení). Mezi vážné události patřily bolesti hlavy, horečka, zvracení a nevolnost. Bylo hlášeno celkem 24 úmrtí (0, 3%).

Z 24 hlášení úmrtí 11 (45, 8%) uvedlo, že příčinou úmrtí byla meningokoková infekce (devět se séroskupinou zahrnutou ve vakcíně a dva se sakcinační séroskupinou). Mezi dalšími 13 (54, 2%) zprávami o úmrtí, které se objevily ode dne očkování do 127 dnů po očkování, byly uvedeny příčiny úmrtí: srdeční (pět), neurologické (dvě), infekční (dvě), behaviorální (tj. Sebevražda)) (dva), revmatologický (jeden) a nevysvětlitelný (jeden). Mezi těmito zprávami nebyl žádný vzor. S výjimkou nálezu GBS, který byl dále vyhodnocen a je diskutován níže, nebyly po vakcinaci MenACWY-D u VAERS identifikovány žádné signály.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pro MenACWY-CRM byl erytém v místě vpichu (19, 7%) a otok v místě vpichu (13, 7%). Synkopa byla uvedena v 8, 8% hlášení týkajících se MenACWY-CRM. Byla zaznamenána jedna smrt (0, 4%).

Míra lokálních a systémových nežádoucích účinků pozorovaných po podání Hib-MenCY-TT byla srovnatelná s mírami pozorovanými po podání Hib-TT. Bylo tedy zjištěno, že Hib-MenCY-TT je bezpečný a imunogenní jak pro Hib, tak pro meningokokové séroskupiny C a Y.

Vakcína na meningokokový polysacharid

Horečka (100 ° F - 103 ° F) do 7 dnů po očkování je hlášena až pro 3% příjemců. Až 60% příjemců jsou hlášeny systémové reakce, jako je bolest hlavy a malátnost, do 7 dnů po očkování. Méně než 3% příjemců uvedlo tyto systémové reakce jako závažné.

Nežádoucí reakce po očkování

Vakcína na meningokokový polysacharid

Nežádoucí reakce na MPSV4 jsou obvykle mírné. Nejčastější jsou lokální reakce, jako je bolest a zarudnutí v místě vpichu. Tyto reakce trvají 1 nebo 2 dny a vyskytují se až u 48% příjemců.

Začátek stránky

Skladování a manipulace s vakcínami

MPSV4, MenACWY a Hib-MenCY-TT by měly být udržovány při teplotě v chladničce mezi 2 ° C a 8 ° C. Příbalové letáky od výrobce obsahují dodatečné informace vnější ikona. Úplné informace o doporučených postupech a doporučeních najdete na stránce pdf CDC's Vaccine Storage and Handling Toolkit Toolkit ikona [4, 33 MB, 109 stránek].

MenA (lyofilizovaná) složka MenACWY-CRM by měla být rekonstituována pouze pomocí tekuté CWY složky MenACWY-CRM. K tomuto účelu nelze použít žádnou jinou vakcínu nebo ředidla. Rekonstituovaná vakcína by měla být použita okamžitě, ale může být uchovávána při nebo pod 25 ° C až do 8 hodin. Pokud je tekutá složka CWY MenACWY-CRM podávána samostatně (bez použití k rekonstituci lyofilizované složky A), nemusí být nutná revakcinace. Onemocnění séroskupiny A je v USA vzácné, takže revakcinace není nutná, pokud osoba neplánuje cestovat mimo USA. Pokud by se však předpokládalo mezinárodní cestování, měla by být tato osoba přeočkována buď řádně rekonstituovanou dávkou MenACWY-CRM, nebo MenACWY-D., zejména do Afriky. Mezi neúplnou dávkou podanou omylem a opakovanou dávkou není minimální interval.

Začátek stránky

Dohled a hlášení meningokokové choroby

Meningokokové onemocnění je ve většině států stavem, který lze hlásit. Zdravotnický personál by měl hlásit jakýkoli případ invazivní meningokokové infekce (meningokokové choroby) na místní a státní zdravotnická oddělení.

Antimikrobiální chemoprofylaxe

Načasování chemoprofylaxe

• Měl by být podáván co nejdříve, nejlépe méně než 24 hodin po identifikaci indexového pacienta
• Chemoprofylaxe podaná více než 14 dní po nástupu nemoci u pacienta s indexem pravděpodobně omezené nebo žádné hodnoty

Ve Spojených státech je primárním prostředkem pro prevenci sporadických meningokokových onemocnění antimikrobiální chemoprofylaxe blízkých kontaktů infikovaných osob. Mezi blízké kontakty patří členové domácnosti, kontakty v centru péče o děti a kdokoli přímo vystavený pacientovým ústním sekretům (např. Líbáním, resuscitací z úst do úst, endotracheální intubací nebo endotracheální zkumavkou) během 7 dnů před nástupem symptomů. Zdravotnický personál by měl dostat chemoprofylaxi, pokud řídil dýchací cesty nebo byl vystaven respiračním sekretům u pacienta s meningokokovým onemocněním.

U cestujících by měla být zvážena antimikrobiální chemoprofylaxe u každého cestujícího, který měl přímý kontakt s dýchacími sekrecemi od indexového pacienta nebo pro kohokoli sedícího přímo u indexového pacienta při delším letu (tj. Jeden, který trval déle než 8 hodin). Míra útoku na kontakty v domácnosti vystavené pacientům, kteří mají ojedinělé meningokokové onemocnění, byla odhadnuta na čtyři případy na 1 000 exponovaných osob, což je 500–800krát větší než míra pro celou populaci. Ve Spojeném království byla míra útoku zdravotnického personálu vystaveného pacientům s meningokokovým onemocněním stanovena jako 25krát vyšší než u běžné populace.

Chemoprofylaxe se nedoporučuje pro úzké kontakty u pacientů s příznaky Neisseria meningitidis pouze na nesterilních místech (např. Orofaryngální, endotracheální nebo spojivka). Hlášení sekundárních případů po úzkém kontaktu s osobami s neinvazivní pneumonií nebo konjunktivitidou jsou vzácné; neexistuje žádný důkaz o podstatném nadměrném riziku. Kromě toho neexistuje žádná indikace k léčbě osob, které jsou asymptomatickými nosiči nosohltanu.

Antimikrobiální látky

Rifampin, ciprofloxacin a ceftriaxon 90% až 95% účinné při snižování nosohltanu kočárem N. meningitidis a všechny jsou přijatelné pro chemoprofylaxi

Protože rychlost sekundárního onemocnění u blízkých kontaktů je nejvyšší u pacienta s indexem bezprostředně po nástupu onemocnění, měla by být antimikrobiální chemoprofylaxe podána co nejdříve, nejlépe méně než 24 hodin po identifikaci pacienta s indexem. Naopak, chemoprofylaxe podaná více než 14 dní po nástupu onemocnění pacientovi s indexem má pravděpodobně omezenou nebo žádnou hodnotu. Orofaryngeální nebo nazofaryngeální kultury nejsou nápomocné při určování potřeby chemoprofylaxe a mohou zbytečně oddalovat zavedení tohoto preventivního opatření.

Rifampin, ciprofloxacin a ceftriaxon jsou z 90% - 95% účinné při snižování nosohltanového transportu N. meningitidis a jsou to všechna přijatelná antimikrobiální činidla pro chemoprofylaxi. Ačkoli byla celosvětově hlášena sporadická rezistence na rifampin a ciprofloxacin, ve Spojených státech zůstává meningokoková rezistence na chemoprofylaktická antibiotika vzácná. Lékaři by měli hlásit podezření na selhání chemoprofylaxe na svá oddělení veřejného zdraví. Systémová antimikrobiální terapie meningokokového onemocnění jinými látkami než ceftriaxonem nebo jinými cefalosporiny třetí generace nemusí spolehlivě eradikovat nosohltanový transport N. meningitidis. Pokud byly k léčbě použity jiné látky, měl by indexový pacient před propuštěním z nemocnice obdržet chemoprofylaktická antibiotika pro eradikaci nosohltanu.

Začátek stránky

Potvrzení

Editoři děkují Drsovi. Amanda Cohn a Gina Mootrey, CDC za pomoc při aktualizaci této kapitoly.

Vybrané reference

1. CDC. Sledování aktivního bakteriálního jádra (ABC).
2. CDC. Příručka pro prevenci nemocí, kterým lze předcházet vakcínou. 5. vydání, 2011.
3. CDC. Prevence a kontrola meningokokové choroby: doporučení Poradního výboru pro imunizační postupy (ACIP). MMWR 2013; 62 (č. RR-2): [1-30].
4. CDC. Aktualizované doporučení Poradního výboru pro imunizační postupy (ACIP) pro přeočkování osob s dlouhodobým zvýšeným rizikem meningokokové choroby. MMWR 2009; 58 (č. 37): 1042-3.
5. CDC. Aktualizovaná doporučení pro použití meningokokových konjugovaných vakcín - Poradní výbor pro imunizační postupy (ACIP). MMWR 2011; 60 (č. 3): 72-6.
6. CDC. Doporučení Poradního výboru pro imunizační postupy (ACIP) pro použití kvadrivalentní meningokokové konjugované vakcíny (MenACWY-D) u dětí ve věku 9 až 23 měsíců se zvýšeným rizikem invazivní meningokokové choroby. MMWR 2011; 60 (č. 40): 1391-2.
7. Granoff DM, Harrison L, Borrow R. Meningokoková vakcína. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, eds. Vakcíny. 5. ed. Čína: Saunders; 2008: 399–434.
8. Harrison LH, Pass MA, Mendelsohn AB, et al. Invazivní meningokokové onemocnění u dospívajících a mladých dospělých. JAMA 2001; 286: 694–9.
9. Jodar L, Feavers IM, Salisbury D, Granoff DM. Vývoj vakcín proti meningokokové nemoci. Lancet 2002; 359 (9316): 1499-1508.
10. Rosenstein NE, Perkins BA, Stephens DS, et al. Meningokokové onemocnění. N Engl J Med 2001; 344: 1378–88.
11. Shepard CW, Ortega-Sanchez IR, Scott RD, Rosenstein NE; Tým ABC. Nákladová efektivita konjugovaných meningokokových vakcinačních strategií ve Spojených státech. Pediatrics 2005; 115: 1220–32.
12. Sejvar JJ, Johnson D, Popovic T, et al. Posouzení rizika meningokokové choroby získané v laboratoři. J Clin Microbiolol 2005; 43: 4811–4.